at antrasykliinejä on ryhmä yhdisteitä, jotka on eristetty bakteereista ja joita käytetään sytostaatteina. Indikaatiot tuloksena oleville vaikuttaville aineille mitoksantronille, epirubisiinille, idarubisiinille ja daunorubisiinille ovat leukemia ja muut karsinogeeniset sairaudet. Lääkkeet kohdistuvat kasvainsoluihin interkalointiprosessien kautta ja estävät niitä jakautumasta.
Mitä antrasykliinit ovat?
Antrasykliinit ovat ryhmä antibioottiyhdisteitä. Vaikuttavat aineosat eristettiin Streptomyces -bakteerin suvusta, ja niitä käytetään sytostaatteina kemoterapiassa. Erityisesti Streptomyces coeruleorubidus- ja Streptomyces peuceticus -lajit siettivät vaikuttavat aineet. Eristettyjen lääkkeiden vaikutustapa on monipuolinen. Erityisesti aktiiviset aineosat on suunnattu soluja vastaan, joilla on suuri jakautumisnopeus.
Kaikki antrassykliinien ryhmän edustajat ovat aromaattisia hiilivetymolekyylejä. Nämä ovat syklisiä ja tasomaisia hiilivetyjä, joissa on aromaattinen järjestelmä.
Antrasykliinejä kutsutaan myös Antrasykliini-antibiootit nimetty. Idarubisiinin lisäksi daunorubisiini ja doksorubisiini, mitoksantroni ja epirubisiini ovat tämän aktiivisten aineosien ryhmän tunnetuimpia edustajia.
Farmakologinen vaikutus
Yksi antrasykliinien tärkeimmistä vaikutusmekanismeista on interkalaatio. Yksittäisten ionien, atomien tai molekyylien palautuva sisällyttäminen kemiallisiin yhdisteisiin tunnetaan sellaisenaan. Varastoituneiden hiukkasten molekyylirakenne muuttuu tuskin varastoinnin seurauksena. Epäorgaaninen kemia puhuu interkalaatiosta, kun monikerroksisten kiteiden kidehilatasojen väliin upotetaan laaja valikoima atomeja, ioneja ja pienempiä molekyylejä, esimerkiksi kun alkalimetallit upotetaan grafiittikidehilaihin.
Termin biokemiallinen määritelmä perustuu tähän epäorgaanisen kemian määritelmään. Suhteessa DNA: hon interkaloitumisprosesseista puhutaan aina, kun yksittäiset molekyylit löytävät tiensä kaksois-helix-DNA-juosteeseen vierekkäisten emäsparien välillä. Tällainen interkalointi häiritsee DNA: n replikaatiota ja transkriptiota. Ruudukkon mutaatiot tapahtuvat replikaatioprosessin aikana. Tästä syystä interkalaatiolle on annettu mutageeninen vaikutus.
Interkalaatio häiritsee myös proteiinien biosynteesiprosesseja. Vaurioituneille soluille tämä tarkoittaa solukuolemaa. Antrasykliinit kantavat myös topoisomeraasi II -entsyymiä.Tämä entsyymi löysää kaksijuosteisten DNA-juosteiden kierre kierrosta ja muuttaa siten DNA-kaksoiskierreen spatiaalista rakennetta.
Biokemiallisesta näkökulmasta topoisomeraasi II halkaisee väliaikaisesti molemmat DNA-juosteet ATP: n kulutuksella. Saatua säikeiden välistä rakoa käytetään ohjausaukona ja se vie toisen osan kaksoiskierroksesta.
Interkalaation ja entsyymien sitoutumisen lisäksi antrasiikliinit pystyvät muodostamaan vapaita radikaaleja. Tällä tavalla ne luovat kaksijuosteisia katkoksia kasvaimen DNA: han. Niiden aktiiviset aineosat lisäävät myös kasvainsolumembraanin läpäisevyyttä ja tappaavat siten solut.
Lääketieteellinen sovellus ja käyttö
Kaikki antrasiinit kohdistuvat pahanlaatuisten massojen leviämiseen tai leviämiseen eri tavoin. Pahanlaatuiset kasvaimet kasvavat invasiivisesti ympäröivään kudokseen sen tuhoamiseksi. Tietystä ajankohdasta lähtien he kylväävät etäpesäkkeitä veri- ja imusysteemien kautta. Lääketieteellisestä kehityksestä huolimatta pahanlaatuinen syöpä on edelleen yksi 2000-luvun vaarallisimmista sairauksista.
Antiasykliinejä käytetään antiproliferatiivisten vaikutusmekanismiensa vuoksi sytostaatteina pahanlaatuisessa syövässä. Tärkein toimintamekanismi on kasvaimen DNA: n interkalaatio, joka estää proteiinisynteesiä soluissa ja tuomitsee ne siten kuolemaan.
Käyttöaihe daunorubisiinin antamiseksi syntyy esimerkiksi imu- tai myeloidleukemiasta lapsilla, murrosikäisillä ja aikuisilla.
Useimmissa tapauksissa daunorubisiinia annetaan yhdessä muiden sytostaattisten aineiden kanssa ja, etenkin akuutissa imusolmukleukemiassa, johtava aine kemoterapeuttisen induktion vaiheessa.
Idarubisiiniä puolestaan käytetään leukemian yhdistelmähoidossa. Erityisesti vanhemmat potilaat, joilla on akuutti myeloidinen leukemia, saavat tätä vaikuttavaa ainetta. Ennen antamista ei yleensä ole esikäsittelyä. Sytostaattinen lääke ei kuitenkaan sovellu lievittävään hoitoon.
Mitoksantromia ei käytetä vain leukemiaan, vaan myös rintasyöpään, ei-Hodgkinin lymfoomaan ja eturauhassyöpään. Sitä käytetään myös laajennetussa hoidossa potilaille, joilla on multippeliskleroosi. Epirubisiiniä käytetään myös rintasyöpään ja ei-Hodgkin-lymfoomaan. Muita indikaatioita ovat sarkoomat ja mahakarsinoomat.
Riskit ja sivuvaikutukset
Antrasykliinien sivuvaikutukset riippuvat aktiivisesta aineosasta. Daunorubisiini voi edistää leukopeniaa, trombopeniaa ja anemiaa. Lisäksi toisinaan esiintyy verenvuotoa, immunologisesta heikkenemisestä johtuvia infektioita, hiusten menetystä tai angina pectorista. Sydän- ja verisuonisysteemissä voi kehittyä verenpainetauti, sydämen rytmihäiriö, sydänlihatulehdus, endokardiitti, sydämen vajaatoiminta ja sydänlihasvauriot.
Lisäksi sydänvaivat, keuhkopöhö ja maha-suolikanavan valitukset ovat yleisiä sivuvaikutuksia. Pahoinvoinnin lisäksi voi esiintyä oksentelua, ripulia tai vatsakipua, kun limakalvo hyökkää.
Doksorubisiinilla on samanlaisia sivuvaikutuksia, ja kuten daunorubisiiniin, se liittyy pääasiassa luuytimen masennukseen ja kardiotoksisuuteen. Mitoksantronilla esiintyy mainittujen sivuvaikutusten lisäksi usein huimausta, virtsan ja värjäytymisen värjäytymistä ja ihon nekroosia. Yksittäisissä tapauksissa lääke laukaisee myös leukemian.
Monipuolisten sivuvaikutusten ja elinvaurioiden uhan takia antrasiinien antamiselle on lukemattomia vasta-aiheita. Olemassa olevan sydämen vajaatoiminnan tai kardiomyopatian tapauksessa aktiivisten aineosien antaminen on tuskin perusteltua odotettavissa olevan kardiotoksisuuden vuoksi.
Lisäksi vakavat infektiot ovat yleensä vasta-aiheita. Antrasykliinit vaimentavat kehon immuunijärjestelmää siten, että olemassa olevat infektiot voivat aiheuttaa hengenvaarallisen sepsin (verimyrkytys).
Idarubisiini ei myöskään sovellu potilaille, joilla on taipumus verenvuotoon, munuaisten tai maksan vajaatoimintaan. Periaatteessa riskit ja hyödyt on punnittava huolellisesti toisiinsa nähden.
