Valproiinihappo

Valproiinihappo on ei-luonnossa esiintyvä karboksyylihappo. Se syntetisoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1881 ja sitä käytetään epilepsialääkkeenä. Sitä ei saa käyttää raskaana oleville ja imettäville naisille.

Mikä on valproiinihappo?

Valproiinihappo on ei-luonnossa esiintyvä karboksyylihappo. Karboksyylihapot ovat orgaanisia yhdisteitä, joissa on yksi tai useampia karboksiryhmiä (-COOH). Valproiinihappoa ja sen suoloja (ns. Valproaatteja) käytetään lääketieteellisesti epilepsialääkkeinä (kouristuslääkkeinä). Valproiinihapon kemiallinen kaava on C8H16O2, sen moolimassa on 144,21 g · mol - 1.

Valproiinihappo syntetisoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1881. Aluksi sitä käytettiin liuottimena veteen liukenemattomille aineille. Valproiinihapon synteesi tapahtuu lähtöaineiden etyylisyaaniasetaatin ja kahden ekvivalentin 1-bromipropaanin kautta. Kun natriumetoksidia lisätään, nämä aineet reagoivat karbonyyliyhdisteen enolimuodon anionin kautta a, a-dipropyylisyaanietikkahappoesterin muodostamiseksi. Esterin pilkkominen ja dekarboksylointi tapahtuu sitten emäksisessä ympäristössä.

Nämä prosessit tuottavat dipropyyliaseto- nitriiliä, joka voidaan muuttaa valproiinihapoksi reaktion kanssa veden kanssa (hydrolyysi). Maloniiesterisynteesi on vaihtoehto edellä kuvatulle valproiinihapon synteesille.

Farmakologinen vaikutus

Epilepsian hoidossa käytetään valproaatteja, valproiinihapon suoloja, jotka muuttuvat vatsassa valproiinihapoksi. Hakemus voi tapahtua joko suun kautta tai laskimonsisäisesti.

Valproiinihappo imeytyy erittäin nopeasti, ja plasman proteiineihin sitoutuminen on myös yli 90%. Valproiinihappo metaboloituu maksassa; alle 3% vaikuttavasta aineesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Valproiinihapon puoliintumisaika plasmassa on 14 tuntia. On kuitenkin huomattava, että se voi vähentyä yhdessä muiden epilepsialääkkeiden kanssa.

Valproiinihapon vaikutus johtuu kyvystä sulkea ionikanavia keskushermostossa.Sulkemalla ionikanavat, ionit eivät enää pääse soluihin eivätkä voi laukaista mitään toimintapotentiaalia siellä. Valproiinihapon vaikutus vaikuttaa sekä natrium- että kalsiumionikanaviin. Nämä kaksi ionikanavaa ovat vastuussa lisääntyneestä toimintapotentiaalista epilepsiassa.

Valproiinihappo lisää myös välittäjän GABA: n vaikutusta estämällä GABA: n hajoamista ja samalla stimuloimalla GABA: n synteesiä. Neurotransmitteri GABA johtaa lisääntyneeseen kloridi-ionien virtaukseen soluun, mikä johtaa vähentyneeseen solun ärtyvyyteen.

Lisäksi valproiinihappo puuttuu epigeneettiseen järjestelmään asetyloinnin kautta, mikä voi muuttaa soluja ja yksittäisten geenien aktiivisuutta. Valproiinihappo estää histonideasetylaasi-entsyymiä ja siten löysää DNA-pakkauksen tiheyttä. Valproiinihappo moduloi geenien aktiivisuutta histonien asetylointiasteen kautta. Tämä mekanismi aiheuttaa epämuodostumia alkioissa, minkä vuoksi valproiinihappoa ei saa käyttää raskaana olevilla naisilla.

Lisäksi valproiinihappo tekee siitä myös mahdollisen vaikuttavan aineen syöpähoidossa, koska geeniekspression säätely on olennainen osa kasvaimen syntymistä. Moduloimalla geenin aktiivisuutta, valproiinihappo kykenee joko mahdollistamaan normaalin geenin aktiivisuuden poistamalla geenitukokset, tai indusoimaan solukuoleman. Tätä valproiinihapon vaikutusta tutkitaan parhaillaan.

Lääketieteellinen sovellus ja käyttö

Valproiinihappoa käytetään epilepsialääkkeenä. Se on tarkoitettu yleistettyihin epilepsiamuotoihin, grand mal epilepsian herätykseen ja murrosikäisen myokloniseen epilepsiaan, bipolaarisiin häiriöihin, skitsofreenista tyypistä johtuviin psykooseihin, riippuvuuksiin, terapia-tulenkestävään masennukseen, migreenin ehkäisyyn ja rypälepäänsärkyjen ennaltaehkäisyyn. . Valproiinihappoa ei ole hyväksytty kahteen viimeiseen käyttöalueeseen, vaikka se on tehokasta.

Valproiinihappoa saa käyttää vain pienille lapsille, ellei muita epilepsialääkkeitä voida käyttää. Kaksisuuntaisen mielialahäiriön pitkäaikaisvaiheen ennaltaehkäisystä ei ole riittävästi näyttöä, minkä vuoksi tätä indikaatiota ei ole hyväksytty.

Riskit ja sivuvaikutukset

Valproiinihappoa ei saa käyttää raskaana olevilla naisilla, koska se aiheuttaa alkion muodonmuutoksia. On myös todisteita siitä, että valproiinihapon käyttö raskauden aikana johtaa lasten kognitiiviseen heikkenemiseen. Verbaalisten taitojen ja muistin ongelmat ovat tässä erityisen yleisiä. Lisäksi lapsilla on usein häiriöitä autismispektristä todelliseen autismiin. Valproiinihappoa ei tule myöskään käyttää imetyksen aikana.

Valproiinihappoterapian aikana voi esiintyä erilaisia ​​haittavaikutuksia. Näihin kuuluvat usein kutina ja ihottumat, päänsärky, huimaus, epävakaat liikkeet ja näköhäiriöt, ruokahaluttomuus tai ruokahalun lisääntyminen, painon pudotus tai lisääntyminen, uneliaisuus, vapina (vapina), nystagmus (elimen hallitsematon, rytminen liikkuvuus; yleensä silmät), väliaikainen Hiustenlähtö, vakava ja toisinaan jopa tappava maksavaurio, kuulonmenetykset, parestesiat ja herkkyyshäiriöt, Parkinsonin kaltaiset liikuntahäiriöt sekä muutokset verenlaskussa ja veren hyytymishäiriöt.

Veren ammoniumpitoisuus nousee usein. Joskus esiintyy käyttäytymishäiriöitä, verenvuotoa, maha-suolikanavan valituksia, keuhkopussin effuusiota, ruoansulatushäiriöitä, lisääntynyttä syljeneritystä, lisääntynyttä veren insuliinipitoisuutta, turvotusta, harhaa, kuukautisten häiriöitä, väliaikaisia ​​aivovaurioita, koomaa, verisuonitulehduksia ja ihottumaa.

Tinnitus, myelodysplastinen oireyhtymä, vajaatoiminen kilpirauhasen toiminta, krooninen enkefalopatia, jossa on aivojen toimintahäiriöitä, vaikeat ihoreaktiot, lupus erythematosus, luuytimen toiminnan heikkeneminen, munuaisten toimintahäiriöt (Fanconi-oireyhtymä), ylihappoisuus (metabolinen asidoosi) ja kostuminen. , Punaisen veripigmentin (porfyria) aineenvaihdunnan häiriöt, miesten hedelmättömyys, lisääntynyt veren testosteroni (naisilla) ja munasarjojen kystiset muutokset ja suun limakalvon tulehdus.

Kuume, kasvojen, suun ja kaulan turvotus, lymfosytoosi, biotiinin puute lapsilla, hallusinaatiot, turvonneet ikenet ja alentunut ruumiinlämpö ovat myös mahdollisia.