Calcineurin

Calcineurin (CAN-) on proteiinifosfataasi, jolla on tärkeä rooli immuunijärjestelmän T-solujen aktivoinnissa, mutta joka on aktiivinen myös muissa kalsiumvälitteisissä signalointireiteissä koko kehossa. Defosforyloimalla NF-AT-proteiinia, tämä entsyymi aloittaa sarjan geenitranskriptioita, jotka ovat pääasiassa vastuussa T-lymfosyyttien ominaispiirteistä. Tämän avainaseman ansiosta kalsineuriini on lähtökohta useille immunosuppression terapeuttisille menetelmille.

Mikä on kalsineuriini?

Entsyymi koostuu kahdesta alayksiköstä: Kalsineuriini A (noin 60 kDa) huolehtii katalyyttisestä toiminnasta ja sillä on kalmoduliinin sitoutumiskohta, kun taas kalsineuriini B (noin 19 kDa) on säätelyaktiivista ja sillä on kaksi kalsiumionia sitovaa kohtaa.

Perustilassaan CaN on passiivinen, koska osa proteiinista estää aktiivisen keskuksen - tätä kutsutaan autoinhibitioksi. Kalsiumiaktivoidun kalmoduliinin ja kalsiumionien sitoutuminen tarvitaan täydelliseen aktivointiin. Fosfataasina kalsineuriinille on annettu EY-numero 3.1.3.16, joka käsittää ne entsyymit, jotka katalysoivat muiden proteiinien seriini- ja treoniinitähteiden hydrolyyttistä defosforylaatiota.

Toiminto, vaikutukset ja tehtävät

Entsyymin substraatin sitoutumiskohta on erityisesti selektiivinen NF-ATc: lle (aktivoitujen T-solujen ydintekijä, sytosolinen). Tämä transkriptiotekijä löytyy lymfosyyttien soluplasmasta. Perustilassa NF-Atc on fosforyloitunut ja siksi passiivinen.

Kalsineuriinin rooli immuunivasteessa alkaa antigeenin - esim. viruksen, bakteerin tai rappeutuneiden solujen komponentteja - immuunijärjestelmän solun (monosyytit, makrofagit, dendriittisolut ja B-solut) avulla. Sitten tämä aine prosessoidaan ja esitetään solun pinnalla.

Kun antigeenia esittelevät solut joutuvat kosketukseen T-solujen T-solureseptorin kanssa, signaalikaskadi asetetaan liikkeelle. Nämä solunulkoiset ärsykkeet lisäävät solun kalsiumpitoisuutta. Kalsiumionit sitoutuvat CaN B: ään, joka proteiinin rakennetta muuttamalla liuottaa CaN A: n autoinhibiittoridomeenin ja välittää kaloduliinin sitoutumisen CaN A: han. Tämä tekee kalsineuriinista täysin katalyyttisesti aktiivisen ja defosforyloi seriinirikkaan alueen (SRR) NF-ATc: n aminoterminaalissa. Tämä johtaa NF-ATc: n konformaatiomuutokseen, jonka seurauksena transkriptiotekijä kuljetetaan solutumpaan. Siellä se laukaisee useiden geenien, jotka ovat vastuussa muun muassa interleukiinien, kuten IL-2: n, tuotannosta.

IL-2 varmistaa myös T-auttaja-solujen aktivoinnin ja sytokiinien synteesin johtaen siten sytotoksisten T-solujen työtä. Samalla kun auttajasolut kontrolloivat immuunivasteen muita lymfosyyttejä - esim. kypsyttämällä B-solut plasmasoluiksi tai muistisoluiksi ja aktivoimalla fagosyytit - sytotoksiset T-solut ovat vastuussa tartunnan saaneiden tai rappeutuneiden solujen tuhoamisesta kehossa. Koska tätä polkua ei voida seurata ilman kalsineuriinia, entsyymillä on avainrooli immuunivasteessa.

Muut entsyymin kohdeproteiinit ovat cAMP-vasteelementtiä sitova proteiini (CREB), jolla on vaikutusta esimerkiksi. hermostoon ja sisäiseen kelloon, ja myosyyttien tehostajatekijä 2 (MEF2), joka on osittain vastuussa solujen erilaistumisesta alkion kehityksessä ja jolla on merkitystä joidenkin kudosten stressivasteessa aikuisilla.

Koulutus, esiintyminen, ominaisuudet ja optimaaliset arvot

Kahdesta alayksiköstä on erilaisia ​​isomuotoja (CaN A: 3-isomuotoja, CaN B: 2-isomuotoja), joista osa ekspressoituu eri tavoin kehon alueesta riippuen. Erityisesti erottuu CaN A γ, jota esiintyy yksinomaan kiveksissä ja joka osallistuu siementen kypsymiseen. Huolimatta siitä, että sillä on tärkeä tehtävä immuunijärjestelmässä ja hermoissa, voidaan olettaa, että kalsineuriinia löytyy melkein kaikista kudoksista. Säätely tapahtuu vähemmän lisäämällä tai vähentämällä synteesiä, mutta kalsineuriinin estäjä CAIN. Tämä estää esimerkiksi NF-AT: n fosforylointi.

RCAN1: n negatiivinen takaisinkytkentäsääntö varmistaa, että CaN: n ei esiinny liian suurta sytosolipitoisuutta. Aktivoitu (defosforyloitu) NF-AT sitoutuu RCAN1: n geenipromoottoriin solun ytimessä ja laukaisee siten transkription. Tuloksena oleva RCAN1 sitoutuu CaN: ään ja estää sen aktiivisuutta.

Sairaudet ja häiriöt

Kalsineuriini on tavoite kalsineuriinin estäjille, kuten Siklosporiini, pimekrolimuusi ja takrolimuusi. Inhiboimalla CaN: n fosfataasivaikutusta syntyy immunosuppressio, joka esimerkiksi elinsiirtojen jälkeen hyljinnän todennäköisyyden vähentämiseksi tai autoimmuunisairauksissa tulehduksellisten prosessien torjumiseksi.

Siksi CaN-estäjiä käytetään myös nivelreuman sairauksien hoitamiseen. Muita lähestymistapoja, joita parhaillaan tutkitaan, ovat tuberkuloosin, skitsofrenian ja diabeteksen torjunta. CaN A γ: n yksinomainen läsnäolo kiveksissä merkitsee mahdollista roolia ehkäisyvälineiden kehittämisessä. Tapauksissa, joissa sydämen hypertrofia liittyy CaN-NA-FT -signaalireittiin, hypertrofian kehittymistä voitaisiin estää antamalla CaN-estäjiä.

Down-oireyhtymällä kärsivillä ihmisillä on kolme 21 kromosomia tavallisen kahden sijaan, jotka koodaavat kalsineuriinia estävää proteiinia. Tämä estäjä estää kalsineuriinia vuorovaikutuksesta verisuonten solujen kanssa ja käynnistämästä proliferaatioprosesseissa näissä. Tämä tosiasia on erityisen tärkeä kasvainten tapauksessa, koska nämä muun muassa varmistavat verensaannin kalsineuriinin kautta. Tässä vaiheessa puuttuminen voi tehokkaasti estää syövän etenemisen. Joten löydät esimerkiksi huomattavasti pienempi tuumorien esiintyvyys Downin oireyhtymästä kärsivillä ihmisillä ja toivoo, että tämän prosessin kohdennettu estäminen tarjoaa etuja syövän torjunnassa tulevaisuudessa.

Viime aikoina on lisääntynyt näyttöä siitä, että kalsineuriinin ikään liittyvä epäsääntely voi myös olla merkitystä hermosolujen, kuten Alzheimerin taudin, kehittymisessä. Entsyymin mukana olevien signalointireittien tutkimus paljastaa yhä enemmän valkoisia pisteitä biokemiallisella kartalla. Samalla se avaa toivon, että pystymme tämän avainproteiinin avulla ymmärtämään tulevaisuudessa paremmin useita erilaisia ​​sairauksia ja hoitamaan niitä.